Мозговой барьер

Г. Кассиль, доктор медицинских наук

Энцефалит, менингит, столбняк, рассеянный склероз, дрожательный паралич... Эти заболевания центральной нервной системы пользуются печальной славой трудноизлечимых... В подобных случаях происходит нечто загадочное: инфекция проникает в мозг, а фармакологические препараты, применяемые при лечении нервных заболеваний, туда не попадают – не пропускает так называемый гематоэнцефалический барьер. Врачам приходится искать обходные пути, но поскольку механизм этот изучен еще далеко не достаточно, то медицина часто оказывается беспомощной в борьбе с этими болезнями. Этим проблемам посвящена предлагаемая читателям статья профессора Г.Н. Кассиля.

Возьмем для примера столбняк – тяжелое инфекционное заболевание, поражающее клетки мозга. С тех пор, как была изготовлена противостолбнячная сыворотка, число заболеваний столбняком резко снизилось. Эта сыворотка, если она введена в самом начале заболевания, не только предохраняет, но и во многих случаях излечивает от столбняка. Если же недуг уже развился, если столбнячный токсин проник в клетки нервной системы, сыворотка даже в огромных количествах не помогает, так как она не доходит до пораженных ядом нервных клеток. На ее пути появляется какая-то преграда, и больной может погибнуть, несмотря на то, что организм его переполнен антителами, способными обезвредить с избытком весь токсин, накопившийся в нервных клетках. Что же это за преграда?

Еще в 1885 году выдающийся немецкий микробиолог П. Эрлих обнаружил, что кислые красители, введенные в кровь животного, в мозг не попадают. Прошло немало лет, и сотрудник Эрлиха – Э. Гольдман поставил два ставших знаменитыми опыта с полуколлоидной краской «трипановый синий». Оказалось, что если эту краску ввести в кровь, то она окрашивает все органы, кроме мозга. Если же краска вводится в подмозжечковую цистерну, то окрашивается и вещество мозга. Тогда-то и возникла мысль о существовании сосудистого барьера, как бы запирающего центральную нервную систему от веществ, циркулирующих в крови.

Схематическое изображение опытов Э. Гольдмана, в которых было установлено существование преграды для веществ, идущих из крови в мозг. В опыте А краситель вводили в кровь, и мозг оставался неокрашенным. В опыте Б краситель вводили в ликвор (через так называемую подмозжечковую цистерну), мозг окрашивался, но в кровь краситель не попадал. Неодолимая для него граница гематоэнцефалического барьера показана жирной чертой.

От опытов Эрлиха – Гольдмана до современных представлений о мозговом барьере наука прошла длинный и тернистый путь. В начале двадцатых годов нашего столетия фундаментальные работы академика Л.С. Штерн и ее сотрудников заложили учение о гематоэнцефалическом (кровемозговом) барьере.

Потом, как пишет английский ученый М. Бредбери в своей монографии «Концепция гематоэнцефалического барьера» (1983), «были времена, когда этот барьер пользовался дурной славой своего рода мифа, в который верили лишь отдельные одержимые физиологи и фармакологи. К счастью, в настоящее время положение изменилось, и я имею возможность объединить большое число экспериментальных данных, не только подтверждающих существование гематоэнцефалического барьера, но и проливающих яркий свет на его функции и ультраструктуру».

Мозговой барьер защищает центральную нервную систему от всевозможных чужеродных, ядовитых веществ, проникающих в кровь или образовавшихся в самом организме, способных повредить необычайно чувствительные нервные клетки головного и спинного мозга.

Конечно, не следует думать, что барьер является непреодолимой преградой, какой-то крепостной стеной, отделяющей центральную нервную систему от общей внутренней среды. Непроницаемость его относительна и зависит в значительной степени от количества и концентрации находящихся в крови веществ, от состояния организма, от длительности пребывания вещества в организме, от внешних воздействий и ряда других причин. Анатомические элементы, из которых складывается структура барьера, не только защищают мозг, но и регулируют его жизнедеятельность, питание, выведение продуктов обмена веществ и т.п.

Постоянство внутренней среды, в которой живет центральная нервная система человека и животных, является обязательным условием ее деятельности. Природа не случайно спрятала мозг в прочную костную коробку и защитила его от общей внутренней среды организма – крови – сложным, дифференцированным механизмом – мозговым барьером. Даже незначительные изменения в составе окружающей мозг цереброспинальной жидкости (или спинномозговая жидкость, или ликвор), небольшие колебания в поступлении кислорода либо питательных веществ к клеткам мозга оказывают подчас решающее влияние на их состояние. Отсюда и ведущее назначение гематоэнцефалического барьера – поддержание постоянства внутренней среды мозга, регуляция ее состава и биологических свойств. Он как бы оберегает мозг человека и животных от всевозможных случайностей, создает для нервных клеток постоянные условия. Поэтому точная и бесперебойная работа нейронов, а значит, умственная деятельность, психика, настроение, здоровье и болезнь во многом зависят от функционального состояния барьера.

Какова же анатомия гематоэнцефалического барьера? Над решением этого вопроса уже десятки лет бьются многие поколения экспериментаторов и теоретиков – биологов, морфологов, физиологов, медиков. И то, что еще вчера казалось загадкой, сегодня решено или близко к решению. Конечно, мозговой барьер не орган тела, подобно печени, селезенке или легким. Это совокупность анатомических элементов, которые выполняют роль преграды наряду с другими своими функциями.

Так, основная функция мозговых капилляров – доставлять к мозгу кровь, через их стенки в ткань мозга поступает питание, через них же выводятся отработанные материалы. Обмен этот идет непрерывно, но не все вещества проникают через эти стенки.

Мозговой капилляр – первая линия обороны мозга, искусно построенная, проницаемая для одних веществ, полупроницаемая для других и непроницаемая для третьих.

Вообще строение капилляров, вернее, их внутреннего слоя – эндотелия, отличается в различных тканях и органах по форме ядра, структуре его оболочки и т.п. Вещества переходят из крови в околоклеточную жидкость через мельчайшие поры (щели) между эндотелиальными клетками и сквозь некоторые истонченные участки самих клеток – так называемые окошки, или фенестры.

Стенки мозговых капилляров не имеют ни пор, ни окошек. Отдельные клетки накладываются друг на друга подобно черепицам (гребенчатое строение), и места стыковок прикрыты особыми замыкательными пластинками. Щели между клетками необычайно узкие, поэтому движение жидкости из капилляра в ткань идет в основном сквозь его стенку. Строение самих эндотелиальных клеток мозгового капилляра также отличается некоторыми особенностями. Например, они содержат богатый набор митохондрий, что указывает на высокую активность в них энергетических и обменных процессов. В то же время в клетках капилляров мозга гораздо меньше транспортных пузырьков (вакуолей), причем особенно в той их стороне, что прилегает к просвету капилляра, но на границе с нервной тканью число их несколько выше. Это указывает, что проницаемость капилляра в направлении из крови в ткани мозга ниже, чем в обратном направлении. Цитоплазматические вакуоли в клетках различных органов обычно участвуют в эвакуации ненужных частиц вещества, перенося их во внеклеточную жидкость. Обратный же процесс, когда клеточная мембрана захватывает извне частицы и отправляет их внутрь клетки, в стенках мозговых капилляров почти полностью отсутствует.

Определенную роль в осуществлении барьерной функции мозговых капилляров играет также расположенная под слоем эндотелиальных клеток прочная трехслойная базальная мембрана со слоем гликокаликса над ней. Составляющие этот слой нити и гранулы образуют своеобразную сеть, которая служит дополнительным препятствием для молекул различных веществ. Кроме того, исследования последних лет показали, что капилляры мозга содержат целый набор ферментов, способных снижать активность химических соединений, поступающих из крови в ткань мозга.

Однако одной лишь стенкой капилляров не ограничивается структура мозгового барьера. Вторая линия обороны расположена между стенкой капилляра и нейронами. Природа поставила здесь сложное сплетение звездчатых клеток (астроцитов) и их отростков (дендритов), образующих слой так называемой нейроглии. Она покрывает около 85 процентов наружной поверхности мозговых капилляров, к которой тесно прилегают присосковые ножки клеток нейроглии. Они способны растягивать просвет капилляра и суживать его. Основная их роль сводится к питанию нейронов. Присосковые ножки высасывают из крови необходимые нейронам питательные вещества и выводят обратно в кровь продукты их обмена веществ (не случайно астроциты получили название «питательных клеток» или «клеток-кормилиц»). При этом нейроглия может менять окислительный потенциал входящих в ее состав элементов, что вызывает изменение электрического заряда клеток и – соответственно – активности мозгового барьера: он становится менее проницаемым, если окислительный потенциал астроцитов повышен.

Мозговые капилляры опутаны сложным сплетением астроцитов (звездчатых клеток), их отростков-дендритов и присосковых ножек, которые проникают в эндотелий капилляров. Все вместе они образуют одну из «линий обороны» гематоэнцефалического барьера. 1 – просвет капилляра, 2 – астроциты, 3 – базальная мембрана, 4 – присосковые ножки астроцитов.

Но и нейроглией не исчерпывается заслон между кровью и мозгом. Барьерными функциями обладают также окутывающие мозг мягкие оболочки и сосудистые сплетения его боковых желудочков, принимающих активное участие в образовании цереброспинальной жидкости. Проницаемость капилляров сосудистых сплетений несколько выше, чем у капилляров мозга. Щели между эндотелиальными клетками в капиллярах сосудистых сплетений шире, хотя также замкнуты плотными контактами, обращаемыми в сторону полости мозговых желудочков. Здесь проходит третья линия обороны, третья ступень гематоэнцефалического барьера.

В целом же из этих линий образуется объединенный защитный и регуляторный механизм, подобно тому, как из отдельных органов с различным строением и назначением складываются дыхательная, пищеварительная, сердечно-сосудистая, эндокринная и другие системы. Гематоэнцефалический барьер – это мозаика приспособительных механизмов головного и спинного мозга, или, образно выражаясь, федерация автономных, но взаимосвязанных составных частей не только анатомического, но и физиологического механизма.

Боковые желудочки мозга, участвующие в образовании ликвора, – тоже часть гематоэнцефалического барьера. Здесь «линия обороны» проходит через капилляры сосудистых сплетений. 1, 2 – боковые желудочки, 3 – подмозжечковая цистерна, 4 – ликвороносные пространства головного мозга.

Как уже было отмечено, функцию мозгового барьера составляет не только защита мозга от чужеродных и ядовитых веществ, циркулирующих в крови, но и регуляция состава и свойств питательной среды, в которой живут нервные клетки головного и спинного мозга. Но каким образом получают они необходимые для жизнедеятельности химические вещества? Только ли прямым путем через присосковые ножки клеток-кормилиц? Или, как и в других органах, также и через тканевую, внеклеточную жидкость? Иными словами, является ли ликвор той непосредственной питательной средой, откуда нервные клетки получают все необходимые для жизни материалы и куда «сдают» свои отходы?

Созданная еще в 1917...1921 гг. теория К. Монакова – Л. Штерн утверждала, что питание мозга идет только через ликвор. Считалось, что эта прозрачная, бесцветная, как дистиллированная вода, жидкость окружает весь мозг, глубоко проникая в его толщу, и каждая его клетка как бы купается в этой питательной среде и находит в ней все необходимое для жизни и развития. Отметим, что эта теория – пример точного научного предвидения, поскольку тогда не существовало еще современных методов исследования мозга, и потому нельзя было точно сказать, какими же путями проникает ликвор в глубины мозга. Ничего не было известно о наличии в ткани мозга околоклеточных пространств, о существовании прямых связей между ними и теми пространствами под оболочками мозга, где циркулирует спинномозговая жидкость. И потому во всех монографиях, посвященных этой жидкости, и сейчас еще написано, что она не просачивается сквозь ткань мозга, не связана с внеклеточными пространствами в этой ткани, и вещества, попавшие в желудочки мозга или в ликворные резервуары, не доходят до тех нервных клеток, которые расположены глубже, чем на 2...3 мм от поверхности мозга. Даже принято считать, что есть еще один барьер – между ликвором и мозгом (так называемый ликворо-церебральный барьер).

Но исследования последних лет установили: в ткани мозга существуют внеклеточные пространства. А совсем недавно советский ученый В.А. Отеллин, изучая с помощью электронной микроскопии структуру участков, где ликвор соприкасается с тканью головного мозга, пришел к выводу, что на дне микроборозд мозга имеются проходы, открывающиеся в межклеточные промежутки.

Показан условный участок мозговой ткани – окружение одного из капилляров, расположенного, скажем, где-то в сером веществе. Капилляры мозга в отличие от других тканей не имеют пор, через которые различные вещества, например, кислород, могли бы проникать из крови в мозг. Те немногие, которым это удается (тот же кислород), проходят через стенки капилляра, используя специальный механизм. Для остальных стенка капилляра – это стенка, барьер. Но если между кровью и мозгом существует барьер, то как же доставляются тканям необходимые вещества? В значительной степени через ликвор. Однако до недавних пор не было известно, насколько глубоко в ткань мозга проникает ликвор, есть ли для этого необходимые пути. В последние годы установлено, что ликвор из зон его концентрации (это желудочки мозга, подпаутинное пространство) проходит в глубины мозга через отверстия в микробороздах и распределяется там по межклеточным пространствам (на схеме обозначены голубым цветом).

1 – кровеносный капилляр; 2 – нейроны; 3 – астроциты; 4 – межклеточные пространства; 5 – полость желудочков мозга, заполненная ликвором; 6 – слой эпителиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность желудочков, между ними видны проходы, пропускающие ликвор; 7 – клетка нейроглии; 8 – подпаутинное пространство мозга, насыщенное ликвором; 9 – наружная мозговая мембрана с проходами для ликвора. (По В.А. Отеллину.)

Следовательно, цереброспинальная жидкость может проникнуть в глубины мозга и благодаря этому служить непосредственной питательной средой для нейронов.

Эта точка зрения подтверждается и с другой стороны. Экспериментаторам и врачам-невропатологам хорошо известно, что при нарушениях состава и свойств ликвора изменяются реактивность и возбудимость соприкасающихся с ним нервных клеток. Значит, ликвор влияет на их физиологическое состояние, активность и деятельность.

Несомненный интерес представляют в этом отношении сдвиги в содержании ионов калия и кальция. Обычно калия в цереброспинальной жидкости больше, чем кальция, и соотношение этих веществ равно примерно 2:1. Наши исследования показали, что при различных воздействиях на организм эта цифра иногда повышается до 3:1 (например, при сильном возбуждении), иногда падает до 1:1 и ниже. В большинстве случаев накопление калия в ликворе соответствует повышению возбудимости нервных центров, а уменьшение количества калия, наоборот, ее снижению. Так, при наркозе, при длительной бессоннице уровень калия в ликворе падает и нарастает содержание кальция.

Одно за другим открывают ученые все новые и новые биологически активные вещества (гормоны, медиаторы, модуляторы), передающие межклеточную информацию в головном мозге. Именно через ликвор они вступают в сложнейшие химические реакции, протекающие в нервной ткани мозга. Действуя на многочисленные рецепторы головного мозга, они передают гуморальную (то есть идущую не по нервным, а по сосудистым путям, вместе с жидкостью) информацию из одной мозговой точки в другую. В потоках, ручейках и «морях» церебророспинальной жидкости можно обнаружить десятки (по современным данным свыше 50) биологически активных веществ, как образовавшихся в мозгу, так и поступивших из крови.

Наши исследования показали, что химический состав, физико-химические и биологические свойства ликвора определяются проницаемостью мозгового барьера в направлении кровь – ликвор и обратно, то есть, иными словами, темпом перехода веществ из ликвора в мозг и скоростью выведения из него продуктов метаболизма в лимфу и кровь.

Таким образом, наряду с непосредственным поступлением питательных веществ из капилляров в нервные клетки, наряду с деятельностью клеток-кормилиц существует «путь через ликвор», который осуществляет дополнительное питание нейронов.

Но этим же путем, как мы видели, в мозг поступает и вся гуморальная информация из внутренней среды организма. Тем самым физиологическое значение гематоэнцефалического барьера значительно расширяется. Регулируя переход электролитов, гормонов, медиаторов, метаболитов из крови в мозг, то есть пропуская одни из них и задерживая другие, барьер регулирует тем самым деятельность всего организма. Поэтому нарушение нормального состояния барьера, его функций, что выражается обычно в увеличении или, наоборот, задержке поступления информации из внутренней среды, может в конечном счете привести к дезорганизации физиологических процессов. Нарушение барьерных функций в первую очередь отражается на составе и свойствах спинномозговой жидкости, в которой изменяется содержание биологически активных веществ. Это приводит к расстройству регуляторных механизмов и, как следствие, к перестройке биохимических и физиологических процессов.

Гематоэнцефалический барьер очень тонко реагирует на изменение условий среды и потребностей мозга. Проницаемость его увеличивается при голодании и гипоксии, под влиянием определенных фармакологических препаратов, при удалении некоторых эндокринных желез (щитовидной, гипофиза, поджелудочной), при повышении температуры тела до 41...42° или при снижении ее до 34...35°, при бессоннице, наркозе и утомлении. Многие инфекционные заболевания, беременность, черепно-мозговая травма, облучение, особенно рентгеновскими лучами, могут уменьшать проницаемость барьера и облегчать поступление в мозг как чужеродных, так и свойственных организму веществ.

Но все это известно главным образом из наблюдений за больными, а объяснить, почему это так происходит, невозможно, потому что до сих пор мало что известно о механизмах перехода веществ из крови в мозг. Почему одни вещества легко проникают в головной и спинной мозг, в то время как другие, даже близкие к ним по химическому строению и биологическим свойствам, встречают на пути труднопреодолимую преграду? Высказывалось предположение, что здесь действует некий закон целесообразности: что-де существуют физиологически адекватные вещества, без которых нервные клетки не могут обойтись, и поэтому для них проход открыт, а другие вещества физиологически неадекватны, и барьер их задерживает «у входа» в центральную нервную систему. Но тогда почему он задерживает такие подчас жизненно необходимые мозгу вещества, как антитела, многие антибиотики, ряд гормонов, медиаторов, метаболитов? Почему пропускает одни фармакологические препараты и задерживает другие, совершенно необходимые для ликвидации патологических очагов в мозгу или нейтрализации накопившихся в нем токсинов? Ответов на эти вопросы пока нет, и специалистам не остается ничего иного, как идти на «прорыв» барьера: ученым – ради познания его природы, врачам – ради помощи больным в трудных случаях.

Однако искусственно изменить состояние мозгового барьера удается не всегда. Многие химические соединения и лекарственные препараты, именно те, которые чаще всего применяются для экспериментальных и терапевтических целей, не проникают в мозг даже при очень сильных воздействиях на организм. Иногда они проникают в незначительном количестве, недостаточном для того, чтобы получить нужный эффект – подавить рост бактерий или опухолевых клеток, нейтрализовать токсины. А при искусственном нарушении барьера в мозг нередко начинают поступать наряду с лечебными препаратами ядовитые шлаки тканевого обмена.

В лабораторном эксперименте применяют самые различные способы повышения проницаемости барьера: вдыхание углекислого газа, гипоксию, электрошок, перегревание организма, введение в кровь повышающих или понижающих давление растворов и т.п. В клинической практике наиболее эффективным методом является непосредственное введение лекарственных препаратов в желудочки мозга или в подмозжечковую цистерну – это уже не «прорыв», а «обход» барьера. Он с успехом был использован при лечении ряда инфекционных заболеваний головного мозга – таких, как столбняк, туберкулезный менингит, энцефалиты, воспаление мозговых оболочек, и др.

Нами предложен также метод «обхода» барьера путем введения некоторых витаминов, транквилизаторов, электролитов, биологически активных веществ в слизистую оболочку носа, откуда они попадают в цереброспинальную жидкость и определенные участки головного мозга.

Как видим, о гематоэнцефалическом барьере уже многое известно, но еще больше проблем остается нерешенными, многое требует дальнейшей разработки. Но то, что мы уже знаем, заслуживает самого пристального внимания как теоретиков, так и клиницистов, ибо помогает понять многие стороны деятельности центральной нервной системы человека и животных.

ссылка - http://n-t.ru/nj/nz/1986/1101.htm